|
  
|
|
|
|
Urología
Estados intersexuales
|
|
|
|
|
|
Oscar
Salazar Gómez, M.D.
Cirujano Pediátrico
Universidad de Caldas
Hospital Infantil Universitario de la Cruz Roja
Manizales
Bernardo
Ochoa Arismendy, M.D.
Cirujano Pediátrico
Profesor Emérito
Universidad de Antioquia
Objetivos
Desórdenes
de la diferenciación sexual.
La
diferenciación sexual es un proceso organizado. Cromosomas
sexuales y autosomas dictan el desarrollo de las gónadas.
Las gónadas a su ves producen hormonas que ellas a su ves
desarrollan directamente los genitales internos y externos. Desordenes
de la diferenciación sexual nacen de anormalidades en cromosomas,
en el desarrollo de las gónadas y en la producción
y actividad de las hormonas.
I.
Proceso de la diferenciación sexual normal.
A.
Cromosomas
B. Gónadas
C. Hormonas
|
A.
Cromosomas.
|
| 1.
Masculinos : el material genético necesario para el
desarrollo del fenotipo masculino esta localizado en una región
del brazo corto del Cromosoma Y. El factor determinante testicular
(FDT) códigos genéticos de proteínas
que tienen la habilidad de pegar el DNA y el RNA. Esta proteína
regula la expresión de otros genes para el desarrollo
del testículo. La información genética
necesaria para el desarrollo masculino en la diferenciación
gonadal, esta localizada en el Cromosoma X y en autosomas. |
2.
Femeninos : La información genética para el
desarrollo del fenotipo femenino, està localizada en
el Cromosoma X y en autosomas. |
| B.
Gónadas.
Las gónadas se desarrollan de los pliegos genitales
que son formados durante la 41 semana de gestación
por la proliferación del epitelio celòmico
y la condensación del mesènquima a travès
del mesonefros. Las células germinales localizadas
en el endodermo del saco de yolk migran a los pliegues genitales.
Aquì las células son maduradas. |
| 1.
Masculinos: Aproximadamente entre la 6 y 7 semana de gestación,
el FDT induce el desarrollo de los testículos. Algunas
de las células germinales primordiales se diferencian
en células de Sertoli, las cuales se agregan entre
los cordones espermàticos, mientras otras alrededor
de los conductos deferentes en células de Leydig. La
tùnica albugìnea separa al testículo
del epitelio celòmico y lo aisla del tejido mesonèfrico. |
2.
Femeninos: Sin el FDT, el desarrollo testicular no ocurre
y el ovario comienza su desarrollo aproximadamente a la 15
semana de gestación. En los ovarios fetales, la diferenciación
de células germinales son llevadas en la ùltima
fase de la meiosis, formando los oocitos. Las células
en los pliegues genitales desarrollan en células granulosas
y rodean los oocitos y la completa formación de los
ovarios. |
|
C.
Hormonas.
A
la 3 semana de gestación, el sistema de Wolffian
aparece como un ducto longitudinal craneal, conectando las
sustancias del mesonèfrico y caudalmente drenado
al sinus urogenital. Aproximadamente a la 6 semana de gestación,
el conducto muleriano se desarrolla como una invaginaciòn
del epitelio celòmico justo lateralmente del conducto
de wolffian. |
| 1.
Masculinos : Durante la 8 y 9 semana de gestación,
las células de Sertoli del testículo fetal,
secretan una glicoproteìna, sustancia inhibidora muleriana
(MIS) o hormana anti muleriana (AMH). Esta proteína
induce la regresión de los conductos mulerianos, a
travès de la disolución de la membrana vasal
y la condensación de las células mesenquimales
alrededor del conducto muleriano. El AMH actùan solamente
en los lados ipsilaterales de la producción de esta
hormona por el testículo fetal. El AMH tambièn
induce la formación de tùbulos seminìferos
y la futura diferenciación del testículo. Para
la 9 y 10 semana de gestación, las células de
Leydig aparecen en el testículo y comienzan a sintetizar
testosterona. Esta testosterona transforma el conducto de
wolffian en tracto genital masculino y es completada en la
11 semana de gestación. Comenzando en la 9 semana de
gestación, la testosterona tambièn induce al
desarrollo de los genitales externos, desde el tubérculo
genital, el sinus urogenital. En estos tejidos, la testosterona
es convertida por la 5 alfa reductasa en dehidrotestosterona
(DHT). La DHT pega los receptores nucleares, formando un complejo
que regula la transformación de estos tejidos en el
glande, pene, la uretra cavernosa, las glándulas de
cowper, próstata y escroto. De la 28 a la 37 semana
de gestación, comienza el descenso del testículo
dentro del escroto. Todo este proceso es andrógeno
dependiente. |
2.
Femeninos : Los genitales internos femeninos se desarrollan
de los conductos mulerianos. Sin la producción hormonal
por el testículo, la regresión de los conductos
de wolffian ocurren a la 9 semana de gestación. En
este tiempo los conductos mulerianos comienzan la diferenciación;
la porciòn craneal de las trompas de Falopio, mientras
la porciòn se une para formar el ùtero, cervix
y la parte superior de la vagina. Concurrentemente, los genitales
externos (la porciòn inferior de la vagina, el vestíbulo,
las glándulas de Bartolino, las glándulas de
Skene, el clítoris, los labios menores y mayores) se
desarrollan del sinus urogenital y de los tubérculos
genitales. Como el testículo, el ovario tiene un descenso
transabdominal. Sin embargo, el descenso transinguinal del
ovario no ocurre, permitiendo al ovario permanecer en el anillo
pélvico verdadero. El rol de los estrógenos
en la diferenciación del fenotipo femenino, no es aùn
claro. |
II.
Desórdenes de la diferenciación sexual.
La
diferenciación sexual anormal puede ser divida en tres
categorías:
A.
Desórdenes de los cromosomas sexuales.
Resultan
de anormalidades en el nùmero o estructura de los cromosomas
sexuales. Estas anormalidades pueden nacer de no disyunción,
delecciòn, rupturas, translocaciones y desarreglos del
material genético de estos cromosomas. Estos desòrdenes
son :
*
Síndrome de Klinefelter (Cromosoma X Extra. 47
XXY, 46 XY/47XXY).
* XX Varòn (No hay Cromosoma Y, usualmente TDF
positivo. 46 XX).
* Síndrome de Turner (ausencia de Cromosoma X.
45 X, 46 XX/45 X, algunos contienen elementos de Cromosoma
Y).
* Disgenecia Gonadal Mixta (incompleta virilizaciòn,
regresión muleriana. 45 X 46 XY).
* Hermafrodita verdadero (46 XX en el 70% y 46 XY 10%,
mosaico en 20%).
|
B.
Desórdenes del sexo gonadal.
Resultan
de anormalidades en el desarrollo gonadal. En estos desòrdenes,
el cariotipo es normal (46XX, 46XY). Sin embargo la mutación
en los cromosomas sexuales o autosomas, teratògenos o trauma
de las gònadas, interfiere con el desarrollo gonadal normal
:
*
Disgenecia Gonadal Pura. Etiología desconocida,
mutaciones que impiden la diferenciación de las gònadas
(46 XX, 46XY).
* Síndrome de Ausencia Testicular. Mutaciones,
teratògenos o trauma del testículo (46 XY).
C.Desórdenes
del fenotipo sexual.
Resulta
de anormalidades en la producción o actividad hormonal.
La etiología incluye síntesis deficientes por las
gònadas, producción anormal por la glàndula
adrenal, presencia de fuentes exògenas, o anormalidades
en la actividad de los receptores.
*
Seudohermafroditismo femenino:
| 1.
Hiperplasia suprarenal congénita : |
- Deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide desidrogenasa; donde
hay exceso de andrógenos con un cariotipo 46 XX, se
asocia pèrdida de sal.
- Deficiencia de 11 beta hidroxilasa. Hay exceso de andrógenos,
46 XX, hipertensión.
- Deficiencia de 21 hidroxilasa que puede ser parcial o severa
con exceso de andrógenos, 46 XX, pèrdida servera
de sal. |
| 2.
Exceso de andrógenos maternos : |
| Exceso
de andrógenos en el feto por drogas como agentes progestacionales,
ovarios virilizados o tumores adrenales. |
*
Seudohermafroditismo masculino :
1.
Deficiencia de 20, 22 desmolasa : Defecto en la síntesis
de testosterona (46 XY, da genitales ambiguos, severa
pèrdida de sal).
2. Deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide de hidrogenasa
: Defecto en la síntesis del colesterol, 46 XY
genitales ambiguos, severa pèrdida de sal.
3. Deficiencia de 17 alfa hidroxilasa : Defecto en la
síntesis de la testosterona, 46 XY, genitales ambiguos,
hipokalemia, alcalosis, hipertensión, ginecomastia.
4. Deficiencia de 17, 20 desmolasa : Defecto en la síntesis
de la testosterona, 46 XY, muy rara genitales ambiguos.
5. Deficiencia de 17 beta hidroxiesteroide de hidrogenasa
: Defectos en la síntesis de la testosterona, 46
XY, muy comùn, virilizaciòn.
6. Deficiencia 5 alfa reductasa : Defectos en la acciòn
de los andrógenos. 46 XY, autosòmico recesivo,
testículos con espermatogènesis, genitales
internos masculinos y externos femeninos, no virilizaciòn
hasta la pubertad.
7. Feminizaciòn Testicular Completa : Defecto en
los receptores androgènicos, 46 XY, X ligada ,
testículos no fértiles, genitales externos
femeninos.
8. Feminizaciòn Testicular Incompleta : Defecto
en los receptores androgènicos 46 XY, X ligada
recesiva, genitales externos femeninos e internos masculinos.
9. Síndrome de Reifenstein : Defectos de receptores
androgènicos, 46 XY, X ligada recesiva, testículos
no fértiles, genitales internos conductos de wolffian,
genitales externos y pospadias, ginecomastia.
10. Síndrome de Infertilidad Masculina : Defecto
de los receptores androgènicos, 46 XY, testículos
no fértiles, conductos de wolffian, genitales externos
masculinos, infértil.
11. Resistencia Receptores Positivos : Defecto en los
receptores androgènicos, 46 XY, testículos
no fértiles, conductos de wolffian, genitales externos
ambiguos.
12. Conducto Muleriano Persistente : Síndrome del
conducto muleriano persistente, 46 XY, testículos,
conductos de wolffian y ùtero y trompas rudimentarias,
cliptorquidia.
|
Evaluación
y diagnóstico de estados intersexuales.
El diagnostico correcto de un paciente con intersexo es un proceso
difícil y complejo, basado en un diagnostico, la decisión
debe ser hecha para asignar su genero, el que tiene un gran impacto
no solo en el paciente sino también en la familia. En casos
de Síndrome de perdida de sal de la hiperplasia adrenal
congenita, el diagnostico temprano es a menudo salvador de vida.
Historia.
Una
historia detallada es de gran importancia, porque muchos desordenes
como el síndrome Varón XX, el Hermafrodita Verdadero
son hereditarios. Una historia familiar puede revelar individuos
con afecciones similares, como también formas variantes
de intersexualidad, infertilidad, amenorrea, hirsutismo, anomalías
del desarrollo, de los genitales, pubertad precoz, muertes inexplicadas
durante la infancia, o exposición a drogas durante el embarazo,
(progesterona) o signos de virilización de la madre durante
el embarazo donde un tumor virilizante puede ser la causa del
estado intersexual.
Examen físico.
General.
observación cuidadosa de su fenotipo, y
búsqueda de rasgos generales Sindroaticos como linfademas
, cuellos palmados, ( Turner) hipertensión, estados de
deshidratación, ( Síndrome adreno genital con perdida
de sal)
palpación abdominal para búsqueda de masas y tacto
rectal cuidadoso para búsqueda de utero el cual esta turgente
en lo primera semana postparto en el recien nacido. La examinación
debe proveer información acorde con la presencia de derivados
de conductos mullerianos, otros hallazgos clinicos importantes
incluyen, hiperpigmentación en genitales o areolas ( Síndrome
adrenogenital) falla para crecer, y presencia de otras anomalias
asociadas.
Genitales.
Es muy importante ver o palpar una gonada en los pliegues labio
escrotales o en el escroto por que los ovarios no descienden,
mirar el tamaño del falo, y la localización del
meato uretral. Paciente con criptorquideas uni o bilaterales y
hipospadias debe sospecharse que tiene una anormalidad en la diferenciación
sexual. Hiperpigmentación de sus genitales o areolas. Muchos
pacientes con estados intersexuales sus genitales no concuerdad
con patrones masculinos ni femeninos y lo que en verdad existe
son ambigüedades de los mismos por masculinización
de estructuras femeninas o inclompletas maduraciones o desarrollo
de genitales externos sin alcanzar una verdadera masculinización
o feminización.
Evaluación cromosómica.
1. Cuerpos de Barr. el examen de las celulas de la mucosa
bucal para cuerpos de Barr (segundo cromosoma X inactivo) provee
un rapido metodo para determinar los cromosomas sexuales. En la
mujer normal, el cuerpo de Barr es encontrado en más del
20% de las celulas, y solo en mewnos del 2% de las celulas en
los varones. Notewse que este Test tiene un alto grado de falsos
positivos y falsos negativos.
2. Análisis cromosomal. Un examen muy correcto
y acertado pero más demorado es la evaluación directa
de los cromosomas de cultivo de leucocitos de sangre periferica.
Este metodo provee con exactitud sus cromosomas, la presencia
de mosaisismos, y rasgos estructurales de los cromosomas. En presencia
de mosaisismos se recomienda estudios repetidos y de diferenrtes
tejidos.
Evaluación bioquímica.
En la evaluación de los pacientes con estados intersexuales
se debe realizar estudios de anormalidades hormonales, test bioquimicos
que son a menudo cruciales e indispensables.
1. Esteroides urinarios. En el caso de hiperplasia adrenal
congenita, el defecto enzimatico especifico puede ser diferenciado
basado en la presencia o ausencia y tipo de esteroides urinario
escretado. Estos hallazgos son ilustrados en tabla adjunta.
2. Test de estimulación de hCG (gonadotrofina corionica
humana) en otros desordenes causados por anormalidades hormonales
(deficiencia de 5 alfa reductasa, y resistencia a androgenos)
la cuantificación directa de la testosterona plasmática
a menudo no ayuda con el diagnostico, porque la anormalidad en
los niveles de testosterona en estos estados patológicos
aun no estan consistentemente caracterizados. Un mejor test es
la respuesta de la testosterona por estimulación con hCG
(2000 IU por día por 4 días) si los niveles de testosterona
plasmáticos aumentan más de 2 ng por ml de su linea
basal, la anormalidas es resistencia a andrógenos, mejor
que un defecto en la síntesis de testosterona. este test
también es usado en el diagnostico deficiencia de 5 alfa
reductasa. Una elevación de más de 30 ng por ml
como respuesta al test establece su diagnostico.
Otras evaluaciones.
1. Ultrasonido. el examen abdominal por ultrasonido
puede identificar la presencia de estructuras derivadas Mullerianas,
(utero, trompas de Falopio) , la glandula adrenal también
puede ser examinada (tamaño) cuando los hallazgos no son
diagnosticos para hiperplasia adrenal congenita, la eco puede
sugerir su diagnostico y orientar para siguientes pruebas diagnosticas.
2.
Genitografía. Cuando los hallazgos ultrasonograficos
no son muy claros, o se precisa saber la altura del sinus y la
longitud del mismo con respecto a la vagina entonces la inyección
de contraste radiopaco a través de la abertura del sinus
urogenital, ayuda a delimitar su anatomía, observar la
uretra y la vagina y como es su configuración y ayuda a
determinar la presencias de estructuras de Wolffian versus Mullerianas
3.
Laparoscopia, laparotomía exploratorias.
Ocasionalmente es necesario un mirada adentro para ver la configuración
de las gónadas y la toma de biopsias longitudinales son
requeridas para el diagnostico, esto es en pacientes donde la
biopsia gonadal puede ayudar a la asignación del sexo como
es en obtener unos genitales externos externos funsionales, en
casos como la feminización testicular incompleta, Turner
( variante Y) y en disgenecias gonadales mixtas donde se deben
remover las gonadas estriadas que pueden degenerar en neoplasias.
IV.
Un abordaje en el diagnóstico del estado intersexual.
Los estados intersexuales responden a: Un recien nacido con genitales
ambiguos, un desarrollo inapropiado en la pubertad, un retardo
en la pubertad o una infertilidad.Ver tablas adjuntas.
V. Puntos clave.
A.
Recien Nacido con genitales ambiguos y evidencia de deshidratación,
es una evidencia de una severa perdida de sal de la hiperplasia
adrenal congenita y requiere inmediatamente terapia de remplazo
B. La asignación del sexo es basada no solo en la funsión
de los genitales externos, sino también en la preferencia
del paciente a su reconstrucción o remodelación
deacuerdo a su deseo y estrutura cerebral basado en la impregnación
androgenica o estrogenica en su vida uterina o de acuerdo
a sus preferencias sexuales y deseos acontecidos después
de su pubertad, se deben respetar los estados intersexuales
y acatar las leyes acomodándolos en el llamado hoy
“estado indeterminado “ ni masculino, ni femenino(
o conocido como tercer sexo)
C. Desordenes especificos de diferenciación sexual
son asociados con un incremento en el riesgo de Cancer. Y
un diagnostico temprasno y apropiado es necesario en estos
individuos. |
Lecturas
recomendadas
| |
|
|
Fernando
Fierro Ávila
Editor asociado
|
Fernando
Álvarez López
Webmaster y editor
|
Rafael
García Gutiérrez
Editor asociado
|
fal |
|
