Oncología pediátrica.
Tumores neuroblásticos.

Ramón Vega , M.D.
Cirujano Pediátrico
Instituto Nacional de Cancerología
Bogotá, D.C.

Galo Veintemilla , M.D.
Cirujano Pediátrico
Instituto Nacional de Cancerología
Bogotá, D.C.

Objetivos

- Definir las caracteristicas clínicas y epidemiológicas del neuroblastoma. - Determinar las diversas pautas de diagnóstico, estadificación, tratamiento y pronóstico de la patología.

Generalidades.

El neuroblastoma con sus variantes, constituye el tumor sólido extracraneano más frecuente en los niños; inicialmente se denominó neuroblastoma al más maligno del grupo, ganglioneuroma al benigno y ganglioneuroblastoma al intermedio; su agresividad biológica, resistencia al tratamiento oncológico convencional y maduración hacia formas más benignas lo hacen muy atractivo para los investigadores y en cierta forma, un reto para ellos. Embriológicamente se deriva de la cresta neural, es muy frecuente en lactantes y preescolares y se hace más agresivo a medida que aumenta la edad. Recientemente se han definido tres tipos de neuroblastoma, de menor a mayor gravedad, los cuales se pueden determinar de acuerdo a variables biológicas y genéticas en el tejido tumoral. A pesar de los avances en el tratamiento de diversos tumores pediátricos, los tipos más agresivos del neuroblastoma siguen teniendo una alta mortalidad.

Embriología.

Los tumores neuroblásticos se originan en la glándula suprarrenal o los ganglios simpáticos a partir de células primordiales derivadas de la cresta neural específicamente en los neuroblastos simpáticos post-ganglionares; cuando estos maduran dan origen a las células ganglionares. Se considera que la falla en la diferenciación de los neuroblastos puede ser la causa de este tumor.

Becwith y Perrin en 1.963, describieron nódulos neuroblásticos sólidos que semejan neuroblastoma in situ; se presentan frecuentemente en niños menores de 3 meses y se pueden observar en casi todos los embriones entre las semanas 17 y 20 de gestación; hoy se sabe que la mayoría involucionan. También es bien conocida la regresión espontánea de neuroblastomas clínicamente evidentes.

Los tumores neuroblásticos están emparentados desde su origen con las neoplasias dependientes del neuroectodermo, (Imagen 1); tienen una raíz común y comparten algunos marcadores inmunohistoquímicos, lo que puede hacer difícil su diagnóstico histológico especialmente en tumores indiferenciados.

Imagen 1. Embriología del neuroblastoma.

Bioquímica.

Tanto los neuroblastos como las células ganglionares producen catecolaminas y sus metabolitos van a excretarse por la orina. Las células inmaduras (neuroblásticas) no pueden convertir la dopamina en norepinefrina por carecer de la enzima correspondiente (Imagen 2). De esta manera los neuroblastomas excretan mayor cantidad de ácido homovalínico (HVA) y los tumores más maduros, ácido vanilmandélico; (VMA) la relación aumentada del primero sobre el segundo ha sido utilizada como indicador de mal pronóstico.

La excreción de adrenalina y noradrenalina en orina no es tan útil como la de sus metabolitos predecesores, especialmente en orina de 24 horas. Por la producción de catecolaminas la hipertensión arterial es una consecuencia natural; es importante su determinación en todos los niños con tumor neuroblástico, sin embargo no son frecuentes las crisis hipertensivas en estos pacientes.

Imagen 2. Catecolaminas en neuroblastoma.

Genética.

Los tumores neuroblásticos con evidencia de maduración se acompañan de pocas alteraciones genéticas y usualmente son triploides, mientras que los más agresivos tienen pérdida de material cromosómico en 11q y 14q, ganancia en 17q o deleción 1p36; generalmente son diploides o tetraploides. Estas alteraciones tienen un claro significado pronóstico.

Biología.

El neuroblastoma es el tumor más complejo de los niños; se conocen un sin número de sustancias derivadas que le permiten ser más agresivo, resistente a la quimioterapia o por el contrario involucionar a veces calcificándose, o madurar. El propósito de este libro no es hacer un análisis erudito del tema, pero sí lograr un entendimiento somero sobre el comportamiento de esta neoplasia.

Factores de maduración: El factor de crecimiento nervioso (NGF) está mediado por la tirosina kinasa A (TRK-A) y tiene que ver con la maduración y/o regresión del neuroblastoma; de manera contraria, el factor de maduración derivado del cerebro (BDNF) mediado por la tirosina kinasa B (TRK-B) está relacionado con tumores altamente agresivos, metástasis y quimioresistencia.

Oncogene N-myc: Se localiza en el brazo corto del cromosoma 2 (locus 2p24.1); al formar un dímero con una proteína denominada Max, activa la transcripción y por ende la duplicación celular; entre más copias existan de este oncogene, mayor será la agresividad del tumor. Los estados avanzados tienen amplificación del N-myc hasta en un 40%. Su determinación define claramente pronóstico.

Brodeur en 1.997 y 1.999 definió 3 tipos de neuroblastoma de acuerdo a variables genéticas y biológicas, las cuales se relacionan con un pronóstico tan disímil como mayor al 95% en el tipo I y menor al 25% en el tipo 3.

Epidemiología.

En los países desarrollados es el tumor sólido extracraneal más frecuente correspondiendo entre el 8 y 10% de todas las neoplasias malignas pediátricas; antes de los 5 años se presentan el 89.4% de los casos con un promedio de 22 meses; la distribución es similar para ambos sexos. Por su elevada mortalidad es causa de un gran número de decesos. En la casuística del INC, quizás por lo selectiva solo correspondió al 6% con predominio del sexo masculino: 52 casos. (59.1%) 65 pacientes (73.9%) fueron menores de 4 años.

Patología.

Los tumores neuroblásticos son compuestos con una proporción variable de células ganglionares, estroma schawanniano y neuroblastos. La relación entre ellos indica el grado de maduración (estroma y células ganglionares) o desdiferenciación (neuroblastos).
Esta es la clasificación internacional, acordada por expertos en 1999:

El predominio de estroma hace relación a más de 95% (dominante), 50 a 95% (rico) y menos del 50% (pobre); la diferenciación depende del predominio de las células ganglionares con disminución de los neuroblastos. Macroscópicamente los tumores menos diferenciados (neuroblastomas) son violáceos y friables; los ganglioneuromas en cambio son duros y con un color nacarado. En la maduración tumoral hay una transición entre los dos estados y a veces coexisten algunas de estas características. Todo ganglioneuroma ha sido previamente un neuroblastoma antes de madurar.

Presentación clínica.

Habíamos visto que los tumores sólidos se manifiestan por tres razones: primario, productos bioquímicos y metástasis. Este grupo es afectado por cada una de estas variables de manera que es la neoplasia más rica en sintomatología.

Primario.

Las cadenas ganglionares simpáticas van desde el cuello hasta la pelvis y puede haber tumores en todos estos sitios anatómicos; es remarcable que los cervicales y torácicos son más frecuentes en los lactantes menores y los abdominales, especialmente los adrenales, en los mayores de un año. Los paravertebrales pueden invadir los forámenes de conjugación y producir compresión medular; los abdominales se pueden asociar a varicocele. Por su cercanía con la línea media y su agresividad es muy frecuente que estas masas la sobrepasen. Aparte de la tumefacción y su sintomatología vaga evidenciable por inspección y/o palpación en cuello y abdomen, la presencia de masa ocupando espacio produce fenómenos específicos en tórax con sintomatología respiratoria generalmente vaga; rara vez hay síndrome de vena cava superior: A veces es la presencia de miosis, ptosis y anhidrosis en el síndrome de Horner de tumores cervicales o torácicos altos lo que hace manifiesta la enfermedad. En abdomen podemos observar vómito, distensión abdominal o dolor. A nivel de la pelvis, la enfermedad se puede poner al descubierto ante la presencia de estreñimiento o sintomatología urinaria baja como retención urinaria o disuria. Rara vez un bebé con masa abdominal tiene un aumento súbito del tamaño de la lesión con deterioro secundario a sangrado intratumoral. En los niños con ganglioneuroma es frecuente la infiltración de grandes vasos arteriales que podría producir cuadros cataclísmicos de hemorragias espontáneas o sangrado masivo transoperatorio.

Productos bioquímicos.

Las substancias derivadas del neuroblastoma son muchas: las catecolaminas son causa de hipertensión arterial, documentada en el 58.82% de la casuística del INC; también se ha reportado hipersecreción de catecolaminas con sudoración, palidez, cefalea, palpitaciones e hipertensión. El péptido intestinal vasoactivo es causante de severos cuadros diarreicos asociados a enterocolitis con disturbios hidroelectrolíticos que son de muy difícil manejo y desaparecen con el control de la neoplasia. El síndrome de opsoclonus-mioclonos, llamado de los ojos danzarines, caracterizado por movimientos rápidos e involuntarios de los ojos, ataxia troncal y déficit congnoscitivo y del lenguaje no desaparece con el control de la enfermedad. Poco frecuente es la presencia de irritabilidad y dolor óseo o calcificaciones extratumorales por la asociación de la neoplasia con hipercalcemia.

Metástasis.

Las metástasis del neuroblastoma se presentan con frecuencia en tejidos blandos e hígado en los lactantes menores. Podemos observar nódulos subcutáneos violáceos que con la maduración espontánea se hacen duros y pierden su coloración (Imágenes 3 y 4). La severa distensión abdominal por metástasis hepáticas en lactantes, puede causar distrés respiratorio, compresión renal y/o de la vena cava inferior con falla renal o edemas (Imagen 5). Estos niños ameritan urgentemente tratamiento oncológico pues la mortalidad en esta situación es muy alta. En los niños mayores, la diseminación puede ser por vía linfática o hematógena. Los neuroblastomas avanzados frecuentemente tienen metástasis ganglionares regionales al diagnóstico. El compromiso hematógeno a distancia en estos pacientes tiene preferencia por la médula ósea, cortical del hueso y tejidos blandos. La invasión a piel de novo es rara en niños mayores, más frecuentemente corresponde a lesiones previas en vías de maduración. Igual podemos decir acerca del compromiso masivo hepático; sin embargo las metástasis hepáticas si son frecuentes en estos pacientes. La infiltración medular puede afectar las 3 líneas celulares; es frecuente el compromiso secundario del estado general. La infiltración retrobulbar con equimosis periorbitaria (ojos de mapache, imagen 6) y usualmente nódulos en cráneo es una forma de presentación de esta neoplasia en los casos más agresivos. Muchos de los pacientes con neuroblastoma han visitado clínicas de reumatología por dolores osteoarticulares crónicos, secundarios a la infiltración cortical ósea. Las metástasis a pulmón y cerebro son raras y generalmente son vistas en estados terminales.

Imágenes 3 y 4. Metástasis de neuroblastoma. Nódulos subcutáneos.
Imagen 5. Metástasis hepáticas de neuroblastoma. Distensión abdominal masiva.
Imagen 6. Neuroblastoma. Ojos de mapache.
Imagen 7. Infiltración ósea.

Se ha reportado asociación con otras enfermedades como Hischsprung, síndrome de la Ondina, neurofibromatosis tipo I, síndrome de Beckwith-Wiedemann o de DiGeorge, pero esto no es frecuente.

Diagnóstico.

El consenso internacional para neuroblastoma ha especificado los criterios diagnósticos como sigue:

Esto quiere decir que sin histología o genética no hay diagnóstico de tumor neuroblástico, a pesar de catecolaminas elevadas e imágenes sugestivas. El paciente no debe iniciar tratamiento hasta completar los requisitos diagnósticos, a menos que se trate de una urgencia vital. Estos son los exámenes recomendados por el mismo consenso internacional:

El neuroblastoma generalmente es ávido por la metayodobencil guanidina; (MIBG) cada vez se usa más este fármaco para la evaluación inicial y el seguimiento, el cual también se hace con nuevo TAC del primario y aspirado de médula ósea cuando el paciente ha sido sometido a tratamiento de quimioterapia pre-operatoria. (neoadyuvante)

Como la incidencia de primarios abdominales es muy alta, siempre se recomienda TAC abdominal, aún en tumores de cuello o tórax. Importante evaluar muy bien el mediastino posterior, pues es fácil omitir un tumor pequeño (Imagen 8).

Imagen 8. Masa paravertebral izquierda.

El perfil bioquímico incluye determinación de ácido homovalínico (HVA) y vanilmandélico (VMA) en orina de 24 Hs, ferritina y enolasa neuronal específica; otros estudios más sofisticados no existen aún en nuestro medio. Se complementan los estudios con los correspondientes a las 3 líneas sanguíneas.

Una vez sospechado el diagnóstico es necesario confirmarlo mediante biopsia; si hay indicios de invasión medular puede ser suficiente con un aspirado y biopsia bilateral de médula ósea; es necesario evaluar muy bien el tipo de biopsia. Intentar sin recursos ni experiencia la resección de estos tumores tiene mucho riesgo y poco beneficio para el paciente; incluso la biopsia abierta en tumores masivos si no se hace con cuidado puede terminar en sangrado incontrolable. Nosotros preferimos las biopsias abiertas en los tumores abdominales de niños pequeños, las demás las hacemos con aguja. No hacemos laparotomía, es decir, no exploramos la cavidad abdominal en tumores masivos por el riesgo de sangrado.

Estadificación.

Han existido diversas formas de ver las cosas desde la clasificación por estadíos de la Dra. Linda Evans hace más de 3 décadas hasta 1.998 cuando el consenso de expertos publicó la estadificación internacional:

http://cancer.med.upenn.edu/pdq/

Tratamiento.

El tratamiento de los tumores neuroblásticos se tiene que adaptar al tipo de neuroblastoma que bien definió Brodeur:

Una vez confirmado el diagnóstico de neuroblastoma tipo 3, se inicia quimioterapia intensiva; en nuestro medio no contamos con la megaterapia y rescate con médula ósea autóloga o células madre igualmente autólogas (transplante de médula ósea) de manera que una vez que se ha obtenido una respuesta parcial con desaparición del tumor metastásico en hueso y médula ósea se lleva el paciente a resección electiva, para continuar el tratamiento con quimioterapia y radioterapia. En varios pacientes se obtienen sobrevidas entre 2 y 5 años, algunas veces curación.

Los casos de neuroblastomas tipo 2 son tratados de manera similar, pero con mejor respuesta y mayor sobrevida. Realmente en nuestro país no es fácil diferenciar claramente entre los tipos 2 y 3. Los primeros usualmente son pacientes con tumores en estados III, histología favorable y evidencia muy clara de maduración después de la quimioterapia.

Los neuroblastomas estados I y II con histología favorable o en niños pequeños son sometidos a resección del primario y rara vez necesitan tratamiento adicional.

Punto aparte son los bebés con estados IVs. Esta denominación “s” viene de “special”; son estados IV por la presencia de metástasis en sitios específicos pero con un comportamiento biológico muy favorable y pronóstico muy bueno; los factores de riesgo son: edad menor a 4 semanas, insuficiencia respiratoria y falla renal o edemas por compresión tumoral. Estos pacientes serán tratados con QT o RT según criterio del grupo terapéutico. Los demás se consideran como riesgo bajo y se pueden manejar solo con biopsia o resección del primario; en todos los casos, se debe hacer un seguimiento cuidadoso.

Los tumores asociados a bloqueo medular pueden ser descomprimidos de urgencia preferiblemente por laminotomía y luego sometidos a quimioterapia.

Entre 1.988 y 1.993 también por consenso se han definido los criterios de respuesta al tratamiento, lo que permite que todos hablemos el mismo idioma.

Esta evaluación se hace al final de la inducción (3-4 meses), final de tratamiento (8-12 meses), antes y después de procedimientos quirúrgicos, antes de transplante de medula ósea y previo a tratamientos especiales.

Pronóstico.

La edad es el factor pronóstico clínico más relevante; está relacionada a estadíos tempranos (1,2,4s) y primarios en sitios favorables; su relación con el N-myc es lejana, menos del 5% de estos tumores tienen amplificación del oncogén. Los marcadores de mal pronóstico como la ferritina > 100 mg, enolasa > de 150 ng/Dl, relación inversa del HVA/VMA, dependen fundamentalmente del N-myc. Los grupos pronósticos van de la mano con los tipos de neuroblastoma descritos con Brodeur.

Seguimiento.

El esquema de seguimiento incluye examen físico e imágenes del sitio del primario y las metástasis al diagnóstico con una periodicidad decreciente a partir del fin de tratamiento.

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