Texto de Cirugía Pediátrica


 

 


 

             
 

Gastroenterología - Hipoglicemia hiperinsulinémica persistente - Manejo práctico -


Martín Gómez Triana, M.D.
Cirujano Pediátrico
Pontificia Universidad Javeriana
Universidad Militar Nueva Granada
Hospital Militar Central
Bogotá, D.C.


Teresa Ortiz Piccon. M.D.
Endocrinóloga Pediatra
Hospital militar Central
Bogotá, D.C.

Andres Villegas Guio,M.D.
Cirujano Pediatra

Universidad Militar Nueva Granada
Hospital Central de la Policía
Bogotá, D.C.

 

Objetivos

 

 

Introducción.

A pesar de los recientes avances en el entendimiento de la fisiopatología del hiperinsulinismo (H.I.) en la infancia, su manejo práctico sigue siendo muy difícil. Nuevas técnicas como muestra de sangre venosa pancreática transhepática y estimulación selectiva con calcio, tolbutamida y glucagón, han permitido diferenciar entre compromiso prancreático difuso o focal y ayudar en esta forma al cirujano, sin embargo estas no siempre están disponibles en nuestro medio.

El H.I. es la causa más frecuente de hipoglicemia persistente y recurrente en la infancia; se debe sospechar cuando el neonato presenta hipoglicemia persistente o recurrente y se define como una excesiva e inapropiada secreción de insulina por las células ß en relación a la concentración de glucosa sanguínea.

Historia.

El síndrome hipoglicémico hiperinsulinémico del recién nacido fue descrito hace más de 40 años por McQuarrie. Por décadas, la enfermedad fue llamada nesidioblastosis, término acuñado por Laidlaw, quien la describió como la proliferación celular diseminada y difusa de los islotes, con persistencia del patrón fetal de nuevas células embrionarias del epitelio ductal.

Este síndrome ha recibido varias denominaciones: hipoglicemia idiopática de la infancia, hipoglicemia sensitiva a la leucina, insulinoma neonatal, microadenomatosis pancreática, nesidioblastosis, hipoglicemia hiperinsulinémica persistente de la infancia e hiperinsulinismo congénito.

Los estudios genéticos y la biología molecular han orientado el entendimiento de este síndrome; ya se conoce la importancia del cromosoma 11, de los receptores de sulfonil urea (SUR1) y del KIR 6.2, de la glutamato dehidrogenasa (GLUD-1) en los casos familiares de hiperinsulinismo. Estos estudios también han permitido entender mejor el papel de los canales de potasio en las células beta del páncreas. A pesar de todos estos avances persiste la dificultad para diferenciar las dos variedades de hipoglicemia hiperinsulinémica persistente, la difusa y la focal.

Epidemiología.

Su presentación varía, entre 1:3.000 hasta 1:50.000 dependiendo de la raza y el grado de consanguinidad.

Fisiopatología.

La hipoglicemia hiperinsulinémica es debida a un aumento en la producción de insulina en las células beta de los islotes de Langerhans. La glucosa es la principal fuente de energía y guarda un equilibrio dado por la gluoneogénesis, la glucogenolísis, la proteolisis, la lipólisis y la cetogénesis; estos sistemas metabólicos son regulados por la insulina y las hormonas contrarreguladoras (glucagón, epinefrina, cortisol, y hormona del crecimiento).

En la célula beta del páncreas, cuando ingresa la glucosa, ayudada por un transportador de glucosa (GLUT 2), se fosforila y produce ATP, el cual estimula a los receptores de la sulfonil urea (SUR1) que cierra los canales de potasio; se despolariza la membrana celular y se abren los canales del calcio; esto lleva a la traslocación de los gránulos y a la exocitosis de la insulina.

La mutación de algunos genes 11p 15.1, SUR1, KIR6.2, está relacionada con hipoglicemia hiperinsulinémica persistente al interferir en los canales de potasio. El gen del glutamato (GLUD-1) parece estar relacionado con la hipoglicemia hiperinsulinémica con hiperamonemia (Imagen 1).

Imagen 1. Fisiopatología. GDH: Glutamato deshidrogenasa; aKG: alfa ketoglutamato; G6P: glucosa 6 fosfato; ATP: adenosin trifosfato; ADP: adenosin difosfato.

Diagnóstico.

Las manifestaciones clínicas pueden aparecer desde el período neonatal; la mayoría de los niños son macrosómicos, con un peso promedio de 3.7 kg y se asemejan a los recién nacidos hijos de madres diabéticas; este cuadro sugiere que el hiperinsulinismo se presenta in útero, pero es importante tener en cuenta que los recién nacidos pueden tener un peso adecuado o bajo para su edad gestacional o ser prematuros.

La hipoglicemia siempre es severa y con alta posibilidad de convulsiones. Otros síntomas asociados son movimientos anormales como temblores e hipotonía, cianosis e hipotermia; en ocasiones la hipoglicemia se descubre durante una prueba rutinaria de glicemia. En cuanto al fenotipo, se ha encontrado que todos los tipos de hiperinsulinismo comparten algunas características: frente amplia, nariz grande y bulbosa con columnela corta, labio superior delgado y con filtrum suave y atenuado.

Diagnóstico diferencial


Hipoglicemia transitoria o persistente.

La hipoglicemia transitoria tiene varias causas: ayuno, bajo peso, prematurez, madre diabética, exceso de glucosa durante el parto, y utilización de tocolíticos, indometacina o aminofilina. En la hipoglicemia persistente la causa más frecuente es la hiperisulinemia. El síndrome de Beckwith-Widemann, el hipopituitarismo, la insuficiencia renal, y los defectos congénitos del metabolismo forman parte del diagnóstico diferencial.

Durante el proceso diagnóstico se deben medir los niveles de insulina, hormona del crecimiento, cortisol, lactato, ácidos grasos libres y cetonas. Se deben evaluar los gases arteriales.

La cetonemia es el parámetro más importante. Un estado no cetósico con ácidos grasos libres bajos indica hiperinsulinismo;
cuando están altos indica deficiencia de carnitina; un estado cetósico con niveles bajos de lactato puede ser un hipopituitarismo, enfermedad por almacenamiento de glucógeno, o hipoglicemia cetósica por ayuno prolongado (ver flujograma de hipoglicemia).

Flujograma del diagnóstico diferencial de la hipoglicemia.

Criterios diagnósticos.

Un indicador de la presencia de hiperinsulinemia es la rata de la infusión de glucosa requerida para mantener niveles de normoglicemia. Todo niño que requiera mas de 6-8 mg/kg/minuto de glucosa para mantenerse normoglicémico puede potencialmente tener hiperinsulinismo. Algunos niños requieren infusiones de glucosa superiores a 20 mg/kg/minuto lo cual hace muy difícil el mantenimiento del acceso venoso.

No obstante que la definición de hipoglicemia es controvertida, siempre que estemos ante un paciente con síntomas severos o valores de glicemia menores de 2,6 mmol/L se debe considerar la presencia de hiperinsulinismo.

El perfil bioquímico típico en el hiperinsulinismo es: hipocetonemia, hipoglicemia, disminución de ácidos grasos libres (A.G.L.), lo cual refleja el efecto anabólico dominante de la insulina (Tabla 1.)

Tabla 1. Metabolismo intermediario y de las hormonas que deben ser medidas durante la hipoglicemia.
Sangre
Orina

- Glicemia
- Lactato/piruvato
- Cuerpos cetónicos
- Ácidos grasos libres
- Aminoácidos
- Amonio en algunos casos
- Carnitina total y libre
- Acil carnitina
- Insulina/péptido C
- Cortisol/hormona de crecimiento

- Cetonas
- Substancias reductoras
- Ácidos orgánicos

Tabla 2. Criterios diagnósticos de hiperinsulinismo.


- Hipoglicemia (< 2.6 mmol/L).
- Insulina detectable durante la hipoglicemia (> 3 mU/L).
- Requerimiento de infusiones altas de glucosa (> 6-8 mg/kg/min) para mantener los niveles de glucosa por encima de 2.6-3 mmol/L.
- Elevación del péptido C.
- Respuesta positiva al suministro intramuscular o subcutáneo de glucagón (0,5 mg), con lo cual la glucosa plasmática se incrementa de 2 a 3 mmol/L.
- Persistencia de la hipoglicemia durante el primer mes de vida.
- Niveles bajos de cuerpos cetónicos, de ácidos grasos libres, y de aminoácidos de cadena ramificada durante la hipoglicemia
- Ausencia de cetonas en la orina.
- Relación de insulina glicemia > 0.4
- El test de tolbutamida se utiliza para diferenciar las formas focales de las formas difusas. Las focales deberían responder positivamente, y las difusas no.
- La hiperamonemia debe investigarse antes de decidir un tratamiento agresivo, porque el síndrome de hiperamonemia/hiperinsulinismo responde al tratamiento médico o dietético.


El objetivo principal de todo el proceso diagnóstico es diferenciar si nos enfrentamos ante una forma focal o difusa, para lo cual se debe realizar un muestreo venoso pancreático de insulina, péptido C y glucosa y además realizar estimulación con Ca. Sin embargo, el diagnóstico definitivo es histológico.

Tratamiento.

Médico.

El manejo médico debe ser rápidamente instaurado para prevenir el daño cerebral irreversible. Debe colocarse un catéter venoso central que permita administrar altas concentraciones de glucosa; estas deben se incrementan en forma paulatina hasta alcanzar niveles 15 mg/kg/min. Se deben ofrecer suplementos orales con alto contenido de glúcidos, y si es necesario se puede recurrir al uso de una sonda gástrica. Si con estas medidas no se logran estabilizar los niveles sanguíneos de glucosa se administra glucagón a dosis de 1–2 mg por día y/o somatostatina a dosis de 1 a 4.5 mg/kg/hora. Los glucocorticoides no son útiles y no están indicados. El diazóxido a dosis de 15 mg/kg/día dividido en tres dosis, es útil cuando logra estabilizar los niveles de glucosa sanguínea en un valor superior a los 3 mmol/L, medidos antes y después de cada comida.

- El uso indiscriminado de corticoides en el recién nacido hipoglicémico retrasa el diagnóstico y el manejo adecuado.

- En el caso de hipoglicemia hiperinsulinémica hiperamonémica, se requiere una dieta baja en proteínas y se debe limitar la ingesta de leucina a razón de 200 mg por comida.

- El objetivo es obtener niveles de glicemia de 60 mg/dL ó 3 mmol/L (Tabla 3).

 

Tabla 3. Agentes farmacológicos usados para el manejo del hiperinsulinismo.
 
Mecanismo de acción
Dosis
Efectos secundarios
Diazóxido
Abre los canales de KATP vía receptor SUR en la membrana de la célula ß
5-20 mg/kg/día oral cada 8 horas
Retención de líquidos, hipertricosis, hiperuricemia, cambios faciales, leucopenia, trombocitopenia
Clorotiazida Igual al diazóxido, actúa sinérgicamente con él. 7-10 mg/kg/día en dos dosis Hiponatremia, hipocalemia
Nifedipina Bloquea la entrada de calcio vía entrada canales de calcio 0.25-2.5 mg/kg/día vía oral cada 8 horas Hipotensión

Glucagón
Aumenta glucogenolisis/gluconeogenesis 1-10 mcg/kg/hora, infusión I.V.
1 mg bolo I.M. ó I.V.
Náuseas, vómito, incrementa los niveles de la hormona del crecimiento, incrementa la contractibilidad miocárdica
Octreótido Activa los canales de K ATP, inhibición directa en el proceso de exocitosis, inhibe los canales de calcio, activa la proteína G que regula canales de K. 5-20 mcg/kg/día, infusión I.V. o por vía subcutánea Supresión de la hormona del crecimiento, TSH, ACTH.

Esteatorrea, colelitiasis, distensión abdominal y disminución de la rata de crecimiento


Quirúrgico.

Si después de realizar un tratamiento adecuado con diazóxido, octreótide, glucagón y bloqueadores de los canales de calcio a dosis máximas no hay mejoría de la hipoglicemia, se debe contemplar la posibilidad de realizar tratamiento quirúrgico. La forma de compromiso, difuso o local, determinará el tipo de resección quirúrgica; pancreatectomía casi total en el primero o parcial en los casos localizados.

Pancreatectomía casi total.

Recomendaciones para el traslado del paciente hipoglicémico.


- Interconsulta previa, al intensivista, al endocrinólogo y al cirujano pediátrico.

- Asegurar una vía venosa que permita la infusión de líquidos.

- El paciente debe ir acompañado de enfermera capacitada o del médico tratante.

- Tener disponible dextrosa al 10% y suero glucosado para administrar por vía oral.

- Administrar glucagón 0.1 mg/kg, I.M. ó I.V., máximo 1 mg.

- Disponer de un glucómetro. Mantener los niveles de glucosa por encima de 3.0 mmol/L.

- Si ocurre un episodio de hipoglicemia durante el traslado:

- Glucosa < 2.3 mmol/L: 2 mL dextrosa al 10% por kg en bolo
- Dextrosa de mantenimiento de 8 mgr/kg/minuto (5 mL/kg/hora de dextrosa al 10%)
- Examinar los niveles de glucosa 15 minutos después, si continúan bajos, aumentar en 1 mgr la infusión hasta conseguir niveles normoglicémicos; máximo 20 mgr/kg/minuto.

- En caso de pérdida del acceso venoso:

- Aumentar la ingesta por vía oral en niños mayores de 2 años.
- Administrar una dosis glucagón y volver a medir los niveles de glucosa.


Pronóstico.

En el caso de hipoglicemias hiperinsulinémicas focales, si se hace el diagnóstico antes del procedimiento, y se realiza una pancreatectomía parcial, se puede lograr la curación; los casos difusos pueden recidivar o terminar en diabetes mellitus hasta en un 90 % de los casos antes de los 15 años de edad; la función exocrina puede alterarse.

El pronóstico neurológico depende de la severidad y de la duración de la hipoglicemia inicial y no de la forma histológica (focal o difusa) del hiperinsulinismo.

Lecturas recomendadas.

 
 
Fernando Fierro Ávila
Editor asociado
Fernando Álvarez López
Webmaster y editor
Rafael García Gutiérrez
Editor asociado

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