|
| Martín
Gómez Triana, M.D.
Cirujano Pediátrico
Pontificia Universidad Javeriana
Universidad Militar Nueva Granada
Hospital Militar Central
Bogotá, D.C.
Teresa
Ortiz Piccon. M.D.
Endocrinóloga
Pediatra
Hospital militar Central
Bogotá, D.C.
Andres
Villegas Guio,M.D.
Cirujano Pediatra
Universidad Militar Nueva Granada
Hospital Central de la Policía
Bogotá, D.C.
Objetivos
Introducción.
A
pesar de los recientes avances en el entendimiento de la fisiopatología
del hiperinsulinismo (H.I.) en la infancia, su manejo práctico
sigue siendo muy difícil. Nuevas técnicas como muestra
de sangre venosa pancreática transhepática y estimulación
selectiva con calcio, tolbutamida y glucagón, han permitido
diferenciar entre compromiso prancreático difuso o focal
y ayudar en esta forma al cirujano, sin embargo estas no siempre
están disponibles en nuestro medio.
El H.I. es la causa más frecuente de hipoglicemia persistente
y recurrente en la infancia; se debe sospechar cuando el neonato
presenta hipoglicemia persistente o recurrente y se define como
una excesiva e inapropiada secreción de insulina por las
células ß en relación a la concentración
de glucosa sanguínea.
Historia.
El
síndrome hipoglicémico hiperinsulinémico del
recién nacido fue descrito hace más de 40 años
por McQuarrie. Por décadas, la enfermedad fue llamada nesidioblastosis,
término acuñado por Laidlaw, quien la describió
como la proliferación celular diseminada y difusa de los
islotes, con persistencia del patrón fetal de nuevas células
embrionarias del epitelio ductal.
Este síndrome ha recibido varias denominaciones: hipoglicemia
idiopática de la infancia, hipoglicemia sensitiva
a la leucina, insulinoma neonatal, microadenomatosis
pancreática, nesidioblastosis, hipoglicemia
hiperinsulinémica persistente de la infancia e hiperinsulinismo
congénito.
Los
estudios genéticos y la biología molecular han orientado
el entendimiento de este síndrome; ya se conoce la importancia
del cromosoma 11, de los receptores de sulfonil urea (SUR1) y del
KIR 6.2, de la glutamato dehidrogenasa (GLUD-1) en los casos familiares
de hiperinsulinismo. Estos estudios también han permitido
entender mejor el papel de los canales de potasio en las células
beta del páncreas.
A pesar de todos estos avances persiste la dificultad para diferenciar
las dos variedades de hipoglicemia hiperinsulinémica persistente,
la difusa y la focal.
Epidemiología.
Su
presentación varía, entre 1:3.000 hasta 1:50.000 dependiendo
de la raza y el grado de consanguinidad.
Fisiopatología.
La
hipoglicemia hiperinsulinémica es debida a un aumento
en la producción de insulina en las células beta de
los islotes de Langerhans. La glucosa es la principal fuente de
energía y guarda un equilibrio dado por la gluoneogénesis,
la glucogenolísis, la proteolisis, la lipólisis y
la cetogénesis; estos sistemas metabólicos son regulados
por la insulina y las hormonas contrarreguladoras (glucagón,
epinefrina, cortisol, y hormona del crecimiento).
En la célula beta del páncreas, cuando ingresa la
glucosa, ayudada por un transportador de glucosa (GLUT 2), se fosforila
y produce ATP, el cual estimula a los receptores de la sulfonil
urea (SUR1) que cierra los canales de potasio; se despolariza la
membrana celular y se abren los canales del calcio; esto lleva a
la traslocación de los gránulos y a la exocitosis
de la insulina.
La mutación de algunos genes 11p 15.1, SUR1, KIR6.2, está
relacionada con hipoglicemia hiperinsulinémica persistente
al interferir en los canales de potasio. El gen del glutamato (GLUD-1)
parece estar relacionado con la hipoglicemia hiperinsulinémica
con hiperamonemia (Imagen 1).
|
Imagen
1. Fisiopatología. GDH: Glutamato
deshidrogenasa; aKG: alfa ketoglutamato;
G6P: glucosa 6 fosfato; ATP:
adenosin trifosfato; ADP: adenosin difosfato. |
Diagnóstico.
Las manifestaciones clínicas pueden aparecer desde el período
neonatal; la mayoría de los niños son macrosómicos,
con un peso promedio de 3.7 kg y se asemejan a los recién
nacidos hijos de madres diabéticas; este cuadro sugiere que
el hiperinsulinismo se presenta in útero, pero es
importante tener en cuenta que los recién nacidos pueden
tener un peso adecuado o bajo para su edad gestacional o ser prematuros.
La hipoglicemia siempre es severa y con alta posibilidad de convulsiones.
Otros síntomas asociados son movimientos anormales como temblores
e hipotonía, cianosis e hipotermia; en ocasiones la hipoglicemia
se descubre durante una prueba rutinaria de glicemia. En cuanto
al fenotipo, se ha encontrado que todos los tipos de hiperinsulinismo
comparten algunas características: frente amplia, nariz grande
y bulbosa con columnela corta, labio superior delgado y con filtrum
suave y atenuado.
Diagnóstico diferencial
Hipoglicemia transitoria o persistente.
La
hipoglicemia transitoria tiene varias causas: ayuno, bajo
peso, prematurez, madre diabética, exceso de glucosa durante
el parto, y utilización de tocolíticos, indometacina
o aminofilina. En la hipoglicemia persistente la causa
más frecuente es la hiperisulinemia. El síndrome de
Beckwith-Widemann, el hipopituitarismo, la insuficiencia renal,
y los defectos congénitos del metabolismo forman parte del
diagnóstico diferencial.
Durante el proceso diagnóstico se deben medir los niveles
de insulina, hormona del crecimiento, cortisol, lactato, ácidos
grasos libres y cetonas. Se deben evaluar los gases arteriales.
La cetonemia es el parámetro más importante. Un estado
no cetósico con ácidos grasos libres bajos indica
hiperinsulinismo; cuando
están altos indica deficiencia de carnitina; un estado cetósico
con niveles bajos de lactato puede ser un hipopituitarismo, enfermedad
por almacenamiento de glucógeno, o hipoglicemia cetósica
por ayuno prolongado (ver flujograma de hipoglicemia).
|
Flujograma
del diagnóstico diferencial de la hipoglicemia. |
Criterios
diagnósticos.
Un indicador de la presencia de hiperinsulinemia es la rata de la
infusión de glucosa requerida para mantener niveles de normoglicemia.
Todo niño que requiera mas de 6-8 mg/kg/minuto de glucosa
para mantenerse normoglicémico puede potencialmente tener
hiperinsulinismo. Algunos niños requieren infusiones de glucosa
superiores a 20 mg/kg/minuto lo cual hace muy difícil el
mantenimiento del acceso venoso.
No obstante que la definición de hipoglicemia es controvertida,
siempre que estemos ante un paciente con síntomas severos
o valores de glicemia menores de 2,6 mmol/L se debe considerar la
presencia de hiperinsulinismo.
El perfil bioquímico típico en el hiperinsulinismo
es: hipocetonemia, hipoglicemia, disminución de ácidos
grasos libres (A.G.L.), lo cual refleja el efecto anabólico
dominante de la insulina (Tabla 1.)
|
Tabla
1. Metabolismo intermediario y de las hormonas que deben ser
medidas durante la hipoglicemia. |
Sangre |
Orina |
-
Glicemia
- Lactato/piruvato
- Cuerpos cetónicos
- Ácidos grasos libres
- Aminoácidos
- Amonio en algunos casos
- Carnitina total y libre
- Acil carnitina
- Insulina/péptido C
- Cortisol/hormona de crecimiento
|
-
Cetonas
- Substancias reductoras
- Ácidos orgánicos |
| Tabla
2. Criterios diagnósticos de hiperinsulinismo. |
- Hipoglicemia (< 2.6 mmol/L).
- Insulina detectable durante la hipoglicemia (> 3
mU/L).
- Requerimiento de infusiones altas de glucosa (> 6-8
mg/kg/min) para mantener los niveles de glucosa por encima
de 2.6-3 mmol/L.
- Elevación del péptido C.
- Respuesta positiva al suministro intramuscular o subcutáneo
de glucagón (0,5 mg), con lo cual la glucosa plasmática
se incrementa de 2 a 3 mmol/L.
- Persistencia de la hipoglicemia durante el primer mes
de vida.
- Niveles bajos de cuerpos cetónicos, de ácidos
grasos libres, y de aminoácidos de cadena ramificada
durante la hipoglicemia
- Ausencia de cetonas en la orina.
- Relación de insulina glicemia > 0.4
- El test de tolbutamida se utiliza para diferenciar las
formas focales de las formas difusas. Las focales deberían
responder positivamente, y las difusas no.
- La hiperamonemia debe investigarse antes de decidir
un tratamiento agresivo, porque el síndrome de
hiperamonemia/hiperinsulinismo responde al tratamiento
médico o dietético.
|
|
El objetivo principal de todo el proceso diagnóstico es diferenciar
si nos enfrentamos ante una forma focal o difusa, para lo cual se
debe realizar un muestreo venoso pancreático de insulina,
péptido C y glucosa y además realizar estimulación
con Ca. Sin embargo, el diagnóstico definitivo es histológico.
Tratamiento.
Médico.
El
manejo médico debe ser rápidamente instaurado
para prevenir el daño cerebral irreversible. Debe
colocarse un catéter venoso central que permita
administrar altas concentraciones de glucosa; estas deben
se incrementan en forma paulatina hasta alcanzar niveles
15 mg/kg/min. Se deben ofrecer suplementos orales con
alto contenido de glúcidos, y si es necesario se
puede recurrir al uso de una sonda gástrica. Si
con estas medidas no se logran estabilizar los niveles
sanguíneos de glucosa se administra glucagón
a dosis de 1–2 mg por día y/o somatostatina
a dosis de 1 a 4.5 mg/kg/hora. Los glucocorticoides no
son útiles y no están indicados. El diazóxido
a dosis de 15 mg/kg/día dividido en tres dosis,
es útil cuando logra estabilizar los niveles de
glucosa sanguínea en un valor superior a los 3
mmol/L, medidos antes y después de cada comida.
- El uso indiscriminado de corticoides en el recién
nacido hipoglicémico retrasa el diagnóstico
y el manejo adecuado.
- En el caso de hipoglicemia hiperinsulinémica
hiperamonémica, se requiere una dieta baja
en proteínas y se debe limitar la ingesta de leucina
a razón de 200 mg por comida.
- El objetivo es obtener niveles de glicemia de 60 mg/dL
ó 3 mmol/L (Tabla 3).
|
Tabla
3. Agentes farmacológicos usados para el manejo del
hiperinsulinismo. |
| |
Mecanismo
de acción |
Dosis |
Efectos
secundarios |
| Diazóxido |
Abre
los canales de KATP vía receptor SUR en la membrana
de la célula ß |
5-20
mg/kg/día oral cada 8 horas |
Retención
de líquidos, hipertricosis, hiperuricemia, cambios
faciales, leucopenia, trombocitopenia |
| Clorotiazida |
Igual
al diazóxido, actúa sinérgicamente con
él. |
7-10
mg/kg/día en dos dosis |
Hiponatremia,
hipocalemia |
| Nifedipina |
Bloquea
la entrada de calcio vía entrada canales de calcio |
0.25-2.5
mg/kg/día vía oral cada 8 horas |
Hipotensión |
Glucagón |
Aumenta
glucogenolisis/gluconeogenesis |
1-10
mcg/kg/hora, infusión I.V.
1 mg bolo I.M. ó I.V. |
Náuseas,
vómito, incrementa los niveles de la hormona del crecimiento,
incrementa la contractibilidad miocárdica |
| Octreótido |
Activa
los canales de K ATP, inhibición directa en el proceso
de exocitosis, inhibe los canales de calcio, activa la proteína
G que regula canales de K. |
5-20
mcg/kg/día, infusión I.V. o por vía subcutánea |
Supresión
de la hormona del crecimiento, TSH, ACTH.
Esteatorrea, colelitiasis, distensión abdominal y disminución
de la rata de crecimiento |
Quirúrgico.
Si
después de realizar un tratamiento adecuado con
diazóxido, octreótide, glucagón y
bloqueadores de los canales de calcio a dosis máximas
no hay mejoría de la hipoglicemia, se debe contemplar
la posibilidad de realizar tratamiento quirúrgico.
La forma de compromiso, difuso o local, determinará
el tipo de resección quirúrgica; pancreatectomía
casi total en el primero o parcial en los casos localizados.
Pancreatectomía
casi total. |
|
|
| Recomendaciones
para el traslado del paciente hipoglicémico. |
- Interconsulta
previa, al intensivista, al endocrinólogo y al cirujano
pediátrico.
- Asegurar una vía venosa que permita la infusión
de líquidos.
-
El paciente debe ir acompañado de enfermera capacitada
o del médico tratante.
-
Tener disponible dextrosa al 10% y suero glucosado para
administrar por vía oral.
-
Administrar glucagón 0.1 mg/kg, I.M. ó I.V.,
máximo 1 mg.
-
Disponer de un glucómetro. Mantener los niveles de
glucosa por encima de 3.0 mmol/L.
-
Si ocurre un episodio de hipoglicemia durante el traslado:
-
Glucosa < 2.3 mmol/L: 2 mL dextrosa al 10% por
kg en bolo
- Dextrosa de mantenimiento de 8 mgr/kg/minuto (5
mL/kg/hora de dextrosa al 10%)
- Examinar los niveles de glucosa 15 minutos después,
si continúan bajos, aumentar en 1 mgr la
infusión hasta conseguir niveles normoglicémicos;
máximo 20 mgr/kg/minuto.
|
-
En caso de pérdida del acceso venoso:
-
Aumentar la ingesta por vía oral en niños
mayores de 2 años.
- Administrar una dosis glucagón y volver
a medir los niveles de glucosa.
|
|
|
Pronóstico.
En el caso de hipoglicemias hiperinsulinémicas focales, si
se hace el diagnóstico antes del procedimiento, y se realiza
una pancreatectomía parcial, se puede lograr la curación;
los casos difusos pueden recidivar o terminar en diabetes mellitus
hasta en un 90 % de los casos antes de los 15 años de edad;
la función exocrina puede alterarse.
El pronóstico neurológico depende de la severidad
y de la duración de la hipoglicemia inicial y no de la forma
histológica (focal o difusa) del hiperinsulinismo.
Lecturas
recomendadas.
| |
