Tumor de Células Redondas Desmoplásico en Niños. Experiencia y Revisión de la Literatura

Oswaldo Serge, MDCirujano Pediatra.
Medellín

Erik Olaff Mejía, MD, quepd
Cirujano Pediatra.
Medellín

Presentación del Caso Clínico:

Paciente de 9 años de edad, quien consultó en Diciembre de 1995 por presentar masa abdominal de 9 meses de evolución, acompañada de vómito y deposiciones con pintas de sangre. Se le realizó radiografía de esófago, estómago y duodeno que demostró retardo en el vaciamiento gástrico. Una ecografía abdominal mostró una masa en hemiabdomen derecho de 12 x 8 cms, sólida, acompañada de pequeña masa sobre riñón derecho, con calcificaciones pequeñas. La TAC abdominal confirmó la masa, independiente a órganos anexos, otra masa retrocava de baja densidad, otra en el lóbulo derecho del hígado y otra sobre el riñón derecho con calcificaciones. Se lleva a cirugía realizándose resección amplia del tumor, el cual se apreciaba como una gran masa móvil y dura: así mismo se extrajo la masa prerrenal, sin encontrarse las masas retrocava y hepática descritas en la TAC.

El informe inicial de patología (Dic. 95) fue de Tumor Neuroectodérmico Primitivo.

Al año del seguimiento se detectó una nueva masa en topografía de la suprarrenal derecha por ecografía y por TAC. Es llevada nuevamente a cirugía encontrándose una masa dura, irregular, de 5 cms. De diámetro, adherida a hígado, la cual se resecó junto a la glándula suprarrenal. La patología reportó (Mayo 97) un Tumor Desmoplásico de Células Pequeñas de la Infancia. Los informes de inmunohistoquímica mostraron una reacción fuertemente positiva para Vimentina, al igual que para Enolasa Neuronal Específica. Figura No 1.

Figura No 1.

En Marzo del 98 presenta nueva masa con calcificaciones en hipocondrio izquierdo entre el bazo, el estómago y el páncreas, y otra masa en colon ascendente, diagnosticadas por ecografía y TAC. Programada nuevamente a cirugía en Abril/98, se realizó resección total del tumor, colectomía parcial con anastomosis T-T del colon, esplenectomía y resección de la cola del páncreas.

El informe de patología confirma la recidiva del tumor de células pequeñas Desmoplásico Abdominal, con resultados de inmunohistoquímica negativos para todos los marcadores.

Resumen

Aunque la mayoría de los sarcomas de tejidos blandos en niños son rabdomiosarcomas, cerca del 47% de los sarcomas de tejidos blandos en niños tienen una histología diferente a rabdomiosarcoma. Los tumores de tejidos blandos no-rabdomiomatosos comprenden en su totalidad hasta un 3% de todos los tumores en la edad infantil, por lo cual se necesita un mejor entendimiento de su biología y la manera cómo se deben manejar. Debido a que la mayoría de los tumores de tejidos blandos se presentan principalmente en adultos, la experiencia que se tiene en niños es tomada primordialmente de la experiencia en ellos. En la práctica los tumores de células redondas pequeñas incluyen los linfomas, neuroblastomas y el tumor de Ewing, así como aquellos que están íntimimente relacionados a este último, los tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), los rabdomiosarcomas pobremente diferenciados, el tumor de células pequeñas redondas desmoplásico, y el tumor de Wilms blastémico (1). Dentro de este grupo el tumor de células redondas desmoplásico ocupa una pequeña porción de incidencia dentro de la población infantil.

El tumor de célula redonda pequeña desmoplásico (DSRCT) es una enfermedad maligna, de extrema agresividad, recientemente reconocida y descrita por Gerald en 1989 que afecta principalmente a niños y jóvenes adultos, con edad promedio de 21 años (9) con una predilección marcada hacia los hombres con una relación de 11:1 a 14:1 (13), y que usualmente compromete el abdomen y/o el peritoneo pélvico (2) La mayoría son resistentes a tratamiento de poliquimioterapia, causando la muerte en un promedio de 23 meses después del diagnóstico (14). Los signos y síntomas se describen en la Tabla 1.

Tabla 1. Síntomas al momento del diagnóstico en 68 pacientes (9)

Desde 1989, se han reportado 101 casos de DSCRT, incluyendo 19 casos en el informe inicial de Gerald (9), 27 casos adicionales en una serie combinada de Gerald y Rosai (9E) y 22 casos descritos por Ordoñez en el M.D. Anderson Cancer Center (9F). La mayoría de los pacientes se presentaron con malestar gastrointestinal o genitourinario, seguidos por masas ya sean abdominales o pélvicas (9). Dos pacientes se presentaron con masas escrotales (9G) y un paciente tenía una masa meníngea intracraneana (9H). La diseminación metastásica se comprobó en 60% de los pacientes al diagnóstico, especialmente a ganglios linfáticos regionales, hígado, compromiso ovárico en 4 pacientes, cuatro con compromiso de metástasis pulmonares o pleurales.

Una característica distintiva es la coexpresión de fenotipos musculares, epiteliales y neurales. Microscópicamente la lesión se compone de células redondas, pequeñas que se encuentran dentro de un estroma denso, pero en ocasiones, puede presentar otros patrones histológicos, y en raros casos, el tumor se puede presentar con morfología parecida al carcinoma de células transcisionales, al neuroblastoma, o al tumor carcinoide. También se han documentado casos compuestos casi exclusivamente de células fusiformes (2). A diferencia de los tumores de células pequeñas redondas más comunes en la infancia, el DSRCT se presenta formando cordones de células separadas por un estroma característicamente denso. Las células neoplásicas tienden a estar juntas con núcleos hipercromáticos redondos u ovales, nucleolos poco evidentes y citoplasma escaso (9); las mitosis a menudo están presentes con necrosis central ocasionalmente (9A).

Se distingue de los otros tumores debido a su comportamiento histoquímico y la presencia de abundante estroma desmoplásico (3). La diferenciación divergente comunmente se logra por la coloración histoquimica para marcadores epiteliales (queratina, antígeno de membrana epitelial), neurales (enolasa neuro-específica) y musculares (desmina). También se ha comprobado una translocación recíproca t (11;22)(p13;q12) específica para esta entidad en 60% de los casos (4)(14)(8), la cual es responsable por la fusión de los genes EWS y WT1. La banda comprometida en la translocación, 11p13, ha sido asociada con un posible gene supresor que está presente también en el tumor de Wilms (WT1) (9B). Se produce una fusión en la transcripción de los genes EWT y WT1 lo cual resulta en un RNA quimérico EWT-WT1, demostrado en 4/5 casos con DSRCT de Krekschman en 1996 (9,10). Tabla No 2.

Tabla 2 (9-10).

Se ha visto que la translocación EWT-WT1 también induce la formación del PDGFA o factor A de crecimiento plaquetario, que tiene la capacidad de transformación débil, aunque actúa, como mitógeno y como quimioatrayente para fibroblastos y células endoteliales, a lo cual se le atribuye su avanzada reacción estromal y el gran reclutamiento vascular que se observan en éstos tumores (6)

Esta entidad es poco radiosensible y el pronóstico a menudo es desfavorable, aunque se han reportado varios casos de respuesta parcial (PR) o completa (CR) con sobrevidas a largo plazo.(3) Debido a la inexistencia de marcadores tumorales para el diagnóstico o el seguimiento de estos pacientes ultimamente se ha venido probando la importancia de su seguimiento con Ca125 o con la enolasa neuro-específica, sin resultados concluyentes. Debido a la característica tripartita de diferenciación algunos autores creen que el DSRCT puede representar una neoplasia blastomatosa que se origina de las células pleuripotenciales subperitoneales primitivas derivadas del mesodermo intraembriónico esplacnofrénico o de la cavidad celoma intraembriónica (15), aunque los hallazgos patológicos sugieren que se trata de una neoplasia sarcomatosa (16).

Aunque típicamente se presenta en el abdomen, también se puede presentar en otros sitios, especialmente paratesticulares (se han reportado seis casos) y con compromiso de las vías urinarias en 3 casos. Los casos para-testiculares se presentaron en la edad adulta temprana entre los 17 a 37 años, especialmente como masas escrotales (en cinco casos) o como dolor escrotal (en 1 caso). Típicamente comprometen el tejido blando paratesticular, la serosa y el epidídimo cerca de la unión con el rete testis (5). Dos de éstos tumores mostraron formación de túbulos focalmente, y uno también mostró rosetas. Su inmunohistoquímica típica es: positiva para queratina, vimentina, desmina y enolasa neuroespecífica, pero negativa para HBA-71 y anti S-100 (5). En una rara ocasión se reportó el caso de un joven con DSRCT con una forma diseminada dentro del tórax como primario, y enfermedad metastásica al diagnóstico que comprometía ganglios linfáticos regionales, hígado, riñón, hueso y tejido subcutáneo. En otro informe se presentó un paciente con una masa mural gástrica con metástasis a hígado (14), en donde la única sintomatología era anorexia, vómito y astenia de una semana de evolución, a quien se le encontró una gran hepatomegalia como hallazgo físico. El paciente típico se presenta con dolor abdominal, nausea y vómito, y masa palpable (14). El estudio que se utiliza es la TAC que usualmente demuestra un tumor retroperitoneal, peritoneal o dentro del mesenterio como primario, con depósitos nodulares peritoneales, ascitis y metástasis intrahepáticas. Los hallazgos en la laparotomía usualmente son de una masa tumoral grande localizada sobre el peritoneo, pero con dificultad de definir el sitio exacto del origen del primario. La resección quirúrgica completa a menudo es imposible debido a su diseminación peritoneal difusa.

La terapia inicial debe ser la cirugía para procedimientos tanto de biosia (anatomía patológica y estudios de biología molecular), como para los casos de resección parcial, o resección total, ojalá de forma radical, la cual es posible en una minoría de los casos. Se utiliza también la laparotomía de segunda mirada en los casos en que utilizó terapia de “window” o ciclos prequirúrgicos, así como en algunos casos especiales se requiere hasta una tercera mirada en los casos donde se logra respuesta parcial comprobada (PR). Se han intentado diferentes tratamientos médicos como el inicial de DOX/VCR/CPM con buenas respuestas iniciales pero con progresión de la enfermedad y refracción al tratamiento con un curso típicamente rápido y fulminante (18). En la mayoría de los estudios se describe “quimioterapia” sin especificar la terapia específica, dosis, ni tiempo administrado como describió Kretschman en su estudio (9) en la siguiente tabla. Tabla No. 2 (9).

Tabla No 2 (9).

Fahrat et al, en Francia (12) trataron 5 pacientes con quimioterapia basada en el Cisplatino (CP) como parte de su tratamiento de primera línea de salvamento. Tres de las pacientes eran mujeres y su edad promedio fue de 22 años. La mayoría se presentaron con masas intraabdominales y un caso de presentación paratesticular. Se les aplicó el régimen PAVEP que consistia en CPM: 300 mg/ms2/dia EV en el d3;EP: 75 mg/m2/dia EV d1-d3; DOX: 40 mgrs/m2/dia EV d1 y CP: 100 mg/m2/dia EV d4 por 6 ciclos mensuales. En ocasiones se utilizó el régimen PEVEP el cual sustituía la DOX por Epirrubicina (40 mg/m2/dia EV d1-d2). Con esto se observó una solo CR en el caso de la lesión paratesticular, con estabilidad de la enfermedad en el resto en los primeros 4- 9 meses, pero progresando posteriormente a la muerte por su enfermedad. La toxicidad que se encontró fue principalmente mielosupresión y mucositis, como efectos colaterales más intensos, así como neutropenia y episodios febriles, aun con tratamiento con G-SF, en un 69% de los casos.

Cuando se obtuvo estabilidad de la enfermedad se incluyó en el protocolo de quimioterapia de altas dosis con EP: 1500 mg/m2; CarboP: 1000 mg/m2; IF: 7500 mg/ m2) con soporte de trasplante periférico de medula ósea y cirugía de “segunda mirada”. En este estudio se aplicó irradiacion total abdominal a un caso sin alteración de la enfermedad, asi como con el uso del IF-alfa.

El tratamiento óptimo todavía no se ha determinado. Aunque en la laparotomía inicial usualmente se hace resección incompleta o “debulking”, especialmente en pacientes sintomáticos, su impacto en la sobrevida no se ha determinado con certeza (12) Se debe realizar orquidectomía inguinal a todos los casos de lesiones paratesticulares.

Krekschmar et al. Reportaron tres casos que trataron con cirugía inicial (ya sea “debulking” o resección completa), seguido de un esquema de tratamiento de VCR/CPM/DOX alternando con 5 ciclos de ifosfamida y etoposido, con resultados todavía desalentadores.

Hay informes más recientes de Kushner et al (11), donde se les aplica una terapia multinodal agresiva con régimen mieloablativo con Tiotepa, Carboplatino y terapia de rescate de “stem cells”. Los resultados fueron diferentes si habían o no recibido tratamiento previo. Dentro del grupo de los no tratados previamente se encontró CR en 70% y PR en 20%. El 50% de los paciente permaneció libre de enfermedad pero se les dio terapia de consolidación con Tiotepa y carboplatino. Dos de los pacientes con CR y los dos con PR murieron ya sea por progresión de su enfermedad como por complicaciones infecciosas (candidiasis). Los dos pacientes previamente tratados están vivos en la actualidad con PR, sin progresión de la enfermedad.

De una revisión anterior (12) se encontraron 60 pacientes tratados con quimioterapia y/o radioterapia, donde una CR en 8 pacientes, pero de los cuales 3 recurrieron de nuevo. La inmunoterapia como la radioterapia ha demostrado ser poco efectiva. En la actualidad se está estudiando la posibilidad de radioterapia intraoperatoria a altas dosis por el grupo del St. Jude Children’s Research Hospital dirigido por el Dr. Merchant (13).

Basados en las observaciones de nuestro caso y la revisión de la literatura, nuestra recomendación es pensar en la posibilidad del DSRCT como diagnóstico diferencial en cualquier masa del tracto gastrointestinal en adolescentes y adultos jóvenes, aunque tengan ausencia de enfermedad peritoneal, patología mesentérica o ascitis. Esperando el desarrollo de estrategias de tratamiento racionales basadas en estudios prospectivos, el uso de los anteriores regímenes terapéuticos deben ser considerados en el manejo de estos tumores, perferiblemente en conjunto con la resección quirúrgica, cuando es posible.

Futuro:

El futuro está abierto para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes. Está casi clara su característica patológica y su composición multiestructural, pero fallan los marcadores tumorales adecuados para su diagnóstico inicial y su seguimiento. Hay que determinar en el futuro la importancia de la resección quirúrgica con respecto al impacto en la sobrevida de estos pacientes, así como el mejor momento para su intervención. Definitivamente, se deberán establecer protocolos de quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia adecuados para el tratamiento de esta enfermedad que ayuden a mejorar la sobrevida, posiblemente con protocolos de terapia más agresiva, con mejor soporte de intervención en las complicaciones (antibióticoterapia, terapia de rescate de células stem o transplante de médula ósea para terapias ablativas). Averiguar en nuestro medio la incidencia de esta enfermedad, así como del manejo actual que esta recibiendo.

Referencias:

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3. Fizazi K.; Farhat F.; Rixe T.: Ca 125 and neuron-specific enolase (NSE) as tumour markers for intra-abdominal desmoplastic small round-cell tumours. British J Cancer (1997) 75 (1), 76-78

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